当研究室では、基礎・応用の両方の観点から生体超分子を研究しています。

分子レベルの化学的知識に基づき、精密な分子デザインと立体構造をキーワードに、分析化学、遺伝子工学、有機合成の手法を駆使して様々な研究を行っています。


<生化学・医薬>
▼疾病に関連するタンパク質変性機構の解明

▼メディシナルケミストリーを指向した生理活性分子の合成と機構解明

▼生体適合性の高いタンパク質超分子材料の開発



<機能性材料>
▼任意形状に自己組織化するタンパク質超分子の開発

▼生体分子ベースの有機金属錯体の創製

▼タンパク本来の反応メカニズムを利用した非天然機能分子の開発

▼光でスイッチングできる機能性分子の開発



<新エネルギー>
▼水素エネルギー利用を目指した酵素反応メカニズムの解明

▼光エネルギー利用を目指した人工集光アンテナ分子の開発



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<生化学・ 医薬>  

●疾病に関連するタンパク質変性機構の解明
アルツハイマー病、パーキンソン病、狂牛病はフォールディング異常病と呼ばれ、タンパク質の立体構造が崩れ幾つかの分子が集合してしまうことで発症します。しかし、その分子メカニズムは不明のままです。私達は、疾病の原因であるこれらのタンパク質の立体構造変化を分子レベルで解明し、その阻害法の開発を目指しています。

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010; Dalton Trans., 2012; Biochemistry, 2012, 2013 日刊工業新聞



   

 

●メディシナルケミストリーを指向した生理活性分子の合成と機構解明
アポトーシスやアミロイド生成などの疾病に関わる生体反応を、有機小分子により人為的にコントロールするという観点から、これまでにスクリーニングにより多数の生理活性小分子が報告されています。これらの生理活性小分子の中には、その作用機構が不明なものがあります。ターゲットと思われる生体分子(タンパク質など)に対して、どのように作用をしているのか? を解明することは、臨床応用へ展開する際に欠かせません。我々は、分子レベルで、有機小分子と生体分子の相互作用と機能制御機序を生化学的手法により明らかにし、効率よく生体反応をコントロールできるような有機小分子の開発をめざしています。



   

 

●生体適合性の高いタンパク質超分子材料の開発
幾つかの分子が集合して新しい物性や機能を生じる系を「超分子」と言います。近年、タンパク質などの生体超分子も盛んに研究されています。生体を構成するタンパク質は、有機化合物に比べ高い生体適合性を示します。私達は、生体適合性に優れたタンパク質から成る超分子を創り、新しい機能性材料の開発を目指しています。これらの材料は、生体適合性に優れたセンサー、薬物輸送システム(DDS)、細胞シートの基礎材などへの応用が期待されています。(特許申請中)



       




   



   

<機能性材料>   

●任意形状に自己組織化するタンパク質超分子の開発
複数の分子が集合した超分子は、分子間の緩やかな相互作用によって結び付けられ、組織化され、個々の分子を超えた複雑な化学的、物理的、生物学的な性質を示します。近年、よりに高度で精密に組織された超分子の創成が求められています。当研究室では、精密な生体分子であるタンパク質を高度に組織化した超精密な次世代超分子の創成を目指し、タンパク質分子を任意形状に自己組織化させる研究をしています。



   



   

 

●生体分子ベースの有機金属錯体の創製
これまでの人工金属タンパク質デザインでは、アミノ酸残基やヘムなどの有機補因子によるN配位、O配位、S配位を基盤とする「無機金属錯体」が主な対象でしたが、C配位を有する「有機金属錯体」をターゲットに加えると、より研究対象が広がります。また、金属タンパク質をデザインすることで、どのような機能を狙うかということも着目すべきポイントです。一例として、我々は、セリンプロテアーゼの基質特異性と不可逆的阻害機構を利用できるホベイダ‐グラブス錯体を開発し、これをα‐キモトリプシンにコンジュゲートすることで、オレフィンメタセシス反応を触媒できる人工タンパク質の創成を試みました。


       
    
 

Chem. Commun., 2012. Organometallics, 2013        




   

 

●タンパク本来の反応メカニズムを利用した非天然機能分子の開発
多くのタンパク質は、へリックス、シート構造の組み合わせにより機能に関与する官能基の位置や配向が最適化されており、多くの場合、このような最適化された構造を利用する人工タンパク質創成が行われています。その一方で、基質・リガンド結合などの外部刺激で大きく構造を変化させて機能を発揮するタンパク質もあります。アデニル酸キナーゼは、基質結合に伴い、大きく構造が変化し、あるアミノ酸残基間の距離は10Å以上も変化します。このアミノ酸残基に合成分子を導入すれば、酵素反応に呼応して、合成分子同士の相乗効果がオン・オフできる機能性生体分子となります。天然酵素本来の構造変化特徴を巧みに応用したユニークな人工タンパク質として期待されています。



       

Bioconjugate Chem., 2013




   

 

●光でスイッチングできる機能性分子の開発
タンパク質やペプチドなどの構造を自由自在に制御できれば、それらの利用法も飛躍的に広がります。例えば、タンパク質の立体構造を光で制御できれば、タンパク質の活性を光でON-OFF制御することが可能になり、光応答性材料として利用できます。当研究室では、タンパク質に光解離性修飾基を導入することで、光照射によって任意のタイミングでタンパク質の立体構造を再形成させることに成功しました。



       

J. Am. Chem. Soc., 2006









   

<新エネルギー>   

●水素エネルギー利用を目指した酵素反応メカニズムの解明
生体分子は人間が実験室レベルで行うよりもはるかに効率よく機能しています。酵素反応の分子機構を利用できれば、大変有用です。水素発生・分解酵素であるヒドロゲナーゼの反応は、新エネルギー開発の観点から、水素の大量生成法および燃料電池への利用が期待されています。我々は、このヒドロゲナーゼ反応の応用利用のため、ヒドロゲナーゼの反応機構解明を行っています。



   

Biochem. Biophys. Res. Commun., 2013




   

 

●光エネルギー利用を目指した人工集光アンテナ分子の開発
光合成系の光捕集アンテナは金属ポルフィリンなどの色素分子が結合したタンパク質が規則正しく配列した超分化することで、単一分子では実現できない高効率の光エネルギー移動を行っています。当研究室では光エネルギー利用を目指し、光応答性のある分子を結合したタンパク質を規則正しく配列した人工光捕集アンテナ超分子構築を目指し研究しています。


       
    







   

  

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